Guile, un teniente primero de las fuerzas aéreas recibe un día la orden de encontrar y llevar de vuelta a la base al comandante Charlie, que estaba desaparecido. Guile fue inmediatamente, abandonando a su mujer y a su hija, ya que Charlie era su mejor amigo.
Guile se encontró con Chun-Li, que le dijo que dejara de buscarle porque había ido solo tras Bison y él era el único que podría detenerle, pero no le hizo caso.
Cuando Guile encontró a Charlie, éste había encontrado a Bison y los dos le combatieron. Así, Guile se unió a Charlie y a Chun-Li. Fueron juntos a destruir la base de Shadaloo, pero en ese momento Bison les atacó, y cuando Guile estaba a punto de ser derrotado, Charlie se interpuso y agarró a Bison el tiempo suficiente para que Guile pudiera escapar.
Guile y Chun-Li se salvaron pero Charlie murió en la explosión de la base de Shadaloo junto a Bison, había sacrificado su vida por Guile, quien presentía que Charlie seguía hay fuera, en alguna parte.

Tras recibir una invitación personal de Bison, Guile (ahora comandante) participa en el segundo torneo de Street Fighter esperando poder vengar a Charlie.
Se abre paso en el torneo hasta llegar a Bison, pero cuando está a punto de derrotarle aparecen su mujer y su hija, que le convencen para volver a casa con ellas ya que matar a Bison no le devolvería la vida a Charlie y le corvetiría a él en un asesino como Bison.
Guile vive una vida feliz y tranquila junto a su familia y se siente como si hubiera despertado de una pesadilla.

En la versión americana de SF2 su mujer se llama Jane, en la versión japonesa es Julia. Su hija es Amy en la versión americana y Chris en la japonesa. Tiene un perro llamado Safu.
Jane/Julia es la hermana de Eliza la novia de Ken, por lo que Guile y Ken son cuñados.
Charlie inventó el Sonic Boom y la Flash Kick y se lo enseñó a los otros miembros de la armada.
Amy, la hija de Guile, y Datta, el hijo de Dhalsim, son amigos por correspondencia.
Su escenario en SF2 es una base de las fuerzas aéreas.